上世紀80年代，微流控技術(shù)橫空出世，人們對小規(guī)模操縱流體的興趣穩(wěn)步增長，各種平臺技術(shù)也應(yīng)運而生。作為傳統(tǒng)微流控系統(tǒng)的進化方案，液滴微流控技術(shù)利用微小通道來精確控制液滴生成、操控和分析，具備低樣品量、多功能集成、高靈敏度以及對傳質(zhì)傳熱控制精度高等特點。憑借精細的液滴操縱能力，科學家能夠如剝絲抽繭般層層解析復雜系統(tǒng)，深入探索微觀世界，目前該技術(shù)已在多個行業(yè)中展現(xiàn)出廣泛的應(yīng)用前景，如合成生物學、醫(yī)學與診斷學、藥物開發(fā)篩選、生化分析檢測等。
1. 合成生物學
合成生物學是一項新興熱門研究學科，其主要通過設(shè)計和構(gòu)建自然界中不存在的人工生物系統(tǒng)，幫助人類解決在能源、環(huán)保、材料、健康等方向遇到的問題。以微生物為底盤，構(gòu)建一系列的生物工廠，可以實現(xiàn)大量生物基產(chǎn)品的可持續(xù)生產(chǎn)。液滴微流體技術(shù)作為一種多功能且強大的技術(shù)，可以高通量生成和操縱納皮升體積的液滴，為各種微生物學研究開辟了新的途徑。從解決單細胞異質(zhì)性到研究微生物群落的時空動力學，從微生物群的精確定量到微生物相互作用的系統(tǒng)破譯，從分離稀有和未培養(yǎng)的微生物到改進遺傳工程菌株。液滴微流控技術(shù)通過將微生物封裝在微滴中，可以觀察少量細胞甚至單個細胞在孤立環(huán)境中的異質(zhì)性，消除了由于生長速率差異引起的物種間競爭和研究偏差，代謝物在液滴中的快速積累使?jié)舛纫蕾囆赃^程易于激活。液滴微流體技術(shù)允許以高達每秒成千上萬個液滴生成速度進行樣本的處理和分析，通過不同模塊的配置實現(xiàn)對液滴的精確操作，包括液滴生成、孵育、融合、分裂和分選等，這為微生物的超高通量鑒定、篩選和菌株改造和進化開辟了可能性。
圖1 基于液滴微流控的篩選平臺開發(fā)，用于差向異構(gòu)酶定向進化篩選（Angewandte Chemie,2023,62(10):）
2. 醫(yī)學與診斷學
隨著科學的發(fā)展，精準醫(yī)療正逐漸成為醫(yī)療行業(yè)的前沿領(lǐng)域。精準醫(yī)療基于基因組信息、個體特征、環(huán)境因素和大數(shù)據(jù)分析等技術(shù)手段，制定個性化預(yù)防和診療方案，提供更為有效的醫(yī)療服務(wù)。在傳統(tǒng)的醫(yī)療診斷中，細胞分析方法通常依賴于細胞群體的檢測，雖然這可以保證檢測物質(zhì)的足夠含量，但它會掩蓋少量異常細胞產(chǎn)生的數(shù)據(jù)信號，導致重要信息的丟失。液滴微流控的單細胞分析不僅克服了細胞群分析中小樣本異常細胞數(shù)據(jù)丟失的問題，而且可以更準確地揭示細胞之間的差異，有助于了解細胞行為和代謝活動，從而能夠?qū)M織、器官甚至整個生物體的行為進行全面分析。這項技術(shù)為疾病的診斷提供更為全面的信息，能使研究人員在更加細微的維度中進行各類復雜疾病現(xiàn)象的分析和研究，相關(guān)結(jié)果將為精準醫(yī)療提供更為完善的數(shù)據(jù)積累。
圖2 基于液滴微流控系統(tǒng)的細胞共培養(yǎng)系統(tǒng)用于分析細胞中赤蘚糖醇產(chǎn)量（Biochemical Engineering Journal,2023,198）
3. 藥物開發(fā)與篩選
藥物幫助人類抵抗感染、治療疾病和減輕痛苦，一定程度上提高了生活質(zhì)量并延長了人類的壽命。日益增長的耐藥性推動了新藥的持續(xù)研發(fā)需求，然而，開發(fā)新的有效藥物是一個漫長而乏味的過程，可能需要數(shù)年，開發(fā)成本高達數(shù)百萬美元，而成功率不足5%。微流控設(shè)備為各種細胞（如癌癥、肝臟和細菌）的細胞培養(yǎng)和藥物測試提供了理想的受控環(huán)境。這種受控環(huán)境允許對細胞培養(yǎng)物進行長時間監(jiān)測。此外，微流控設(shè)備能夠分離單個細胞以進行進一步培養(yǎng)。通常，當對特定藥物反應(yīng)時，同類型細胞之間存在廣泛的異質(zhì)反應(yīng)。然而，這種異質(zhì)性在傳統(tǒng)的藥物篩選方法中無法觀察到，因為反應(yīng)信息是所有細胞的平均值。
圖3 超高通量雙通道微流控液滴篩選系統(tǒng)，用于篩選篩選設(shè)計酯酶的對映體選擇性，以優(yōu)先產(chǎn)生所需的抗炎藥物profens對映體。（Nature Communicatio | (2018) 9:1030 ）
微流控芯片可用于分析具有不同表型的癌細胞系對藥物反應(yīng)，顯示出特定表型細胞在藥物反應(yīng)方面的顯著差異，這種識別同一細胞系對相同組分的不同反應(yīng)的能力為新藥的開發(fā)提供了有價值的信息。基于液滴的藥物篩選分析的優(yōu)點包括試劑消耗量低、可重復性好、響應(yīng)時間快、混合快、細胞濃度精確控制以及帶有活力指標的可量化讀數(shù)，這些優(yōu)點有助于測量靶點對藥物的敏感性。4. 生化分析與檢測傳統(tǒng)生化分析檢測方法，如ELISA（酶聯(lián)免疫吸附實驗）、PCR（聚合酶鏈反應(yīng)）以及質(zhì)譜分析等，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于醫(yī)學診斷、食品安全和環(huán)境監(jiān)測等領(lǐng)域。盡管這些技術(shù)成熟且精確，在實際應(yīng)用中仍然存在一定的限制，如檢測所需樣品用量大、成本高昂、檢測時效性弱、數(shù)據(jù)精確度和重復性不夠理想等。液滴微流控技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)在微觀尺度上的液滴精細操控，通過將樣品生成微小液滴，每個液滴作為獨立的反應(yīng)單元，突破傳統(tǒng)生化檢測的瓶頸。液滴微流控系統(tǒng)可以將樣本消耗降低至微升甚至納升級別，使得檢測樣本的需求量極小，對于珍稀樣本的檢測和應(yīng)用有幫助。液滴微流控技術(shù)往往伴隨樣本的高通量與自動化處理，提升工作效率的同時一并將檢測速度和數(shù)據(jù)精度提高。新技術(shù)的出現(xiàn)有助于推動生物化學分析檢測領(lǐng)域進入一個新時代。
圖4 基于全細胞生物傳感器和液滴微流控技術(shù)測定梭菌GABA產(chǎn)量（ACS Synthetic Biology 2024, 13 (10) , 3069-3092. ）
液滴微流控技術(shù)通過其精確性、靈活性和高通量的特點，在各個領(lǐng)域中發(fā)揮了革命性作用。從合成生物學、醫(yī)學與診斷學、藥物開發(fā)與篩選、化學合成與材料科學以及生化分析檢測等，每個領(lǐng)域的突破都彰顯了這項技術(shù)對前沿科學的巨大推動力。未來，液滴微流控技術(shù)必將繼續(xù)深耕微觀世界，為人類帶來更多的科學發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)新應(yīng)用。
天木生物
液滴微流控技術(shù)通過精確控制微小液滴的流動和反應(yīng)將復雜的生物化學實驗濃縮到一個微小的芯片上，為合成生物學、醫(yī)學與診斷學、藥物開發(fā)與篩選、化學合成與材料科學以及生化分析檢測等提供強大助力。
天木生物深耕于液滴微流控領(lǐng)域多年，具有成熟的研發(fā)團隊，將液滴微流控技術(shù)與微管式反應(yīng)器技術(shù)完美結(jié)合，其自主研發(fā)單細胞高通量分選設(shè)備（DREM cell及MISS cell），全自動化完成液滴生成、液滴培養(yǎng)和液滴檢測及篩選的全工作流程，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥研發(fā)、酶的篩選及進化、合成生物學等多領(lǐng)域。設(shè)備自動化程度高，操作簡單，大幅提高篩選效率，為醫(yī)藥、工業(yè)及科學研發(fā)提供強有力的高精尖設(shè)備和技術(shù)支持。
上世紀80年代，微流控技術(shù)橫空出世，人們對小規(guī)模操縱流體的興趣穩(wěn)步增長，各種平臺技術(shù)也應(yīng)運而生。作為傳統(tǒng)微流控系統(tǒng)的進化方案，液滴微流控技術(shù)利用微小通道來精確控制液滴生成、操控和分析，具備低樣品量、多功能集成、高靈敏度以及對傳質(zhì)傳熱控制精度高等特點。憑借精細的液滴操縱能力，科學家能夠如剝絲抽繭般層層解析復雜系統(tǒng)，深入探索微觀世界，目前該技術(shù)已在多個行業(yè)中展現(xiàn)出廣泛的應(yīng)用前景，如合成生物學、醫(yī)學與診斷學、藥物開發(fā)篩選、生化分析檢測等。
1. 合成生物學
合成生物學是一項新興熱門研究學科，其主要通過設(shè)計和構(gòu)建自然界中不存在的人工生物系統(tǒng)，幫助人類解決在能源、環(huán)保、材料、健康等方向遇到的問題。以微生物為底盤，構(gòu)建一系列的生物工廠，可以實現(xiàn)大量生物基產(chǎn)品的可持續(xù)生產(chǎn)。液滴微流體技術(shù)作為一種多功能且強大的技術(shù)，可以高通量生成和操縱納皮升體積的液滴，為各種微生物學研究開辟了新的途徑。從解決單細胞異質(zhì)性到研究微生物群落的時空動力學，從微生物群的精確定量到微生物相互作用的系統(tǒng)破譯，從分離稀有和未培養(yǎng)的微生物到改進遺傳工程菌株。液滴微流控技術(shù)通過將微生物封裝在微滴中，可以觀察少量細胞甚至單個細胞在孤立環(huán)境中的異質(zhì)性，消除了由于生長速率差異引起的物種間競爭和研究偏差，代謝物在液滴中的快速積累使?jié)舛纫蕾囆赃^程易于激活。液滴微流體技術(shù)允許以高達每秒成千上萬個液滴生成速度進行樣本的處理和分析，通過不同模塊的配置實現(xiàn)對液滴的精確操作，包括液滴生成、孵育、融合、分裂和分選等，這為微生物的超高通量鑒定、篩選和菌株改造和進化開辟了可能性。
圖1 基于液滴微流控的篩選平臺開發(fā)，用于差向異構(gòu)酶定向進化篩選（Angewandte Chemie,2023,62(10):）
2. 醫(yī)學與診斷學
隨著科學的發(fā)展，精準醫(yī)療正逐漸成為醫(yī)療行業(yè)的前沿領(lǐng)域。精準醫(yī)療基于基因組信息、個體特征、環(huán)境因素和大數(shù)據(jù)分析等技術(shù)手段，制定個性化預(yù)防和診療方案，提供更為有效的醫(yī)療服務(wù)。在傳統(tǒng)的醫(yī)療診斷中，細胞分析方法通常依賴于細胞群體的檢測，雖然這可以保證檢測物質(zhì)的足夠含量，但它會掩蓋少量異常細胞產(chǎn)生的數(shù)據(jù)信號，導致重要信息的丟失。液滴微流控的單細胞分析不僅克服了細胞群分析中小樣本異常細胞數(shù)據(jù)丟失的問題，而且可以更準確地揭示細胞之間的差異，有助于了解細胞行為和代謝活動，從而能夠?qū)M織、器官甚至整個生物體的行為進行全面分析。這項技術(shù)為疾病的診斷提供更為全面的信息，能使研究人員在更加細微的維度中進行各類復雜疾病現(xiàn)象的分析和研究，相關(guān)結(jié)果將為精準醫(yī)療提供更為完善的數(shù)據(jù)積累。
圖2 基于液滴微流控系統(tǒng)的細胞共培養(yǎng)系統(tǒng)用于分析細胞中赤蘚糖醇產(chǎn)量（Biochemical Engineering Journal,2023,198）
3. 藥物開發(fā)與篩選
藥物幫助人類抵抗感染、治療疾病和減輕痛苦，一定程度上提高了生活質(zhì)量并延長了人類的壽命。日益增長的耐藥性推動了新藥的持續(xù)研發(fā)需求，然而，開發(fā)新的有效藥物是一個漫長而乏味的過程，可能需要數(shù)年，開發(fā)成本高達數(shù)百萬美元，而成功率不足5%。微流控設(shè)備為各種細胞（如癌癥、肝臟和細菌）的細胞培養(yǎng)和藥物測試提供了理想的受控環(huán)境。這種受控環(huán)境允許對細胞培養(yǎng)物進行長時間監(jiān)測。此外，微流控設(shè)備能夠分離單個細胞以進行進一步培養(yǎng)。通常，當對特定藥物反應(yīng)時，同類型細胞之間存在廣泛的異質(zhì)反應(yīng)。然而，這種異質(zhì)性在傳統(tǒng)的藥物篩選方法中無法觀察到，因為反應(yīng)信息是所有細胞的平均值。
圖3 超高通量雙通道微流控液滴篩選系統(tǒng)，用于篩選篩選設(shè)計酯酶的對映體選擇性，以優(yōu)先產(chǎn)生所需的抗炎藥物profens對映體。（Nature Communicatio | (2018) 9:1030 ）
微流控芯片可用于分析具有不同表型的癌細胞系對藥物反應(yīng)，顯示出特定表型細胞在藥物反應(yīng)方面的顯著差異，這種識別同一細胞系對相同組分的不同反應(yīng)的能力為新藥的開發(fā)提供了有價值的信息。基于液滴的藥物篩選分析的優(yōu)點包括試劑消耗量低、可重復性好、響應(yīng)時間快、混合快、細胞濃度精確控制以及帶有活力指標的可量化讀數(shù)，這些優(yōu)點有助于測量靶點對藥物的敏感性。4. 生化分析與檢測傳統(tǒng)生化分析檢測方法，如ELISA（酶聯(lián)免疫吸附實驗）、PCR（聚合酶鏈反應(yīng)）以及質(zhì)譜分析等，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于醫(yī)學診斷、食品安全和環(huán)境監(jiān)測等領(lǐng)域。盡管這些技術(shù)成熟且精確，在實際應(yīng)用中仍然存在一定的限制，如檢測所需樣品用量大、成本高昂、檢測時效性弱、數(shù)據(jù)精確度和重復性不夠理想等。液滴微流控技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)在微觀尺度上的液滴精細操控，通過將樣品生成微小液滴，每個液滴作為獨立的反應(yīng)單元，突破傳統(tǒng)生化檢測的瓶頸。液滴微流控系統(tǒng)可以將樣本消耗降低至微升甚至納升級別，使得檢測樣本的需求量極小，對于珍稀樣本的檢測和應(yīng)用有幫助。液滴微流控技術(shù)往往伴隨樣本的高通量與自動化處理，提升工作效率的同時一并將檢測速度和數(shù)據(jù)精度提高。新技術(shù)的出現(xiàn)有助于推動生物化學分析檢測領(lǐng)域進入一個新時代。
圖4 基于全細胞生物傳感器和液滴微流控技術(shù)測定梭菌GABA產(chǎn)量（ACS Synthetic Biology 2024, 13 (10) , 3069-3092. ）
液滴微流控技術(shù)通過其精確性、靈活性和高通量的特點，在各個領(lǐng)域中發(fā)揮了革命性作用。從合成生物學、醫(yī)學與診斷學、藥物開發(fā)與篩選、化學合成與材料科學以及生化分析檢測等，每個領(lǐng)域的突破都彰顯了這項技術(shù)對前沿科學的巨大推動力。未來，液滴微流控技術(shù)必將繼續(xù)深耕微觀世界，為人類帶來更多的科學發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)新應(yīng)用。
天木生物
液滴微流控技術(shù)通過精確控制微小液滴的流動和反應(yīng)將復雜的生物化學實驗濃縮到一個微小的芯片上，為合成生物學、醫(yī)學與診斷學、藥物開發(fā)與篩選、化學合成與材料科學以及生化分析檢測等提供強大助力。
天木生物深耕于液滴微流控領(lǐng)域多年，具有成熟的研發(fā)團隊，將液滴微流控技術(shù)與微管式反應(yīng)器技術(shù)完美結(jié)合，其自主研發(fā)單細胞高通量分選設(shè)備（DREM cell及MISS cell），全自動化完成液滴生成、液滴培養(yǎng)和液滴檢測及篩選的全工作流程，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥研發(fā)、酶的篩選及進化、合成生物學等多領(lǐng)域。設(shè)備自動化程度高，操作簡單，大幅提高篩選效率，為醫(yī)藥、工業(yè)及科學研發(fā)提供強有力的高精尖設(shè)備和技術(shù)支持。
